Nanomedicina. Una realidad en España

La nanotecnología aplicada a la medicina está ofreciendo nuevos desarrollos biotecnológicos alternativos para el diagnóstico y tratamiento del cáncer. La Universidad de Cantabria avanza en la utilización de nanotubos de carbono en el tratamiento del cáncer.

Entrevistados: Dª. Mónica López Fanárraga-D. Rafael Valiente Barroso-D. Ciro Luis Salcines Suárez.
Grupo de Nanomedicina–IDIVAL- Instituto de Investigación Sanitaria Valdecilla
Entrevista realizada por Emilio González. Área de Prevención de FREMAP

IDIVAL, es el Instituto de Investigación Sanitaria, del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla, dedicado a la promoción y desarrollo de la investigación y la innovación biosanitaria en busca de soluciones a los problemas de salud, contribuyendo de este modo al desarrollo científico, docente, social y económico.

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Hablamos en las instalaciones de IDIVAL en Santander, con tres de los integrantes del Grupo de Nanomedicina; en concreto con su Responsable, la Doctora Mónica López Fanárraga, con el Doctor Investigador Rafael Valiente Barroso y con uno de sus colaboradores,  el Doctor Ciro Luis Salcines Suárez, a los que agradecemos todas las facilidades que nos han dado para la realización de esta entrevista.

El Grupo de Investigación en Nanomedicina de IDIVAL está compuesto por 14 investigadores y técnicos, es un grupo muy heterogéneo en cuanto a las especialidades de sus investigadores. Cuenta con físicos, químicos, médicos patólogos, biólogos celulares…, todos dedicados a los nanomateriales y a la relación de los nanomateriales con la salud, relación que solemos decir biosintética –materiales/células, por ejemplo-. La nanomedicina necesita saber cómo son los nanomateriales, tenerlos bien caracterizados y conocer cómo actúan, se precisa saber la biología celular la patología, y para ello se tiene que unir el conocimiento de investigadores de distintas especialidades.

¿Cómo surge y qué se busca con la creación de este Grupo de Investigación?

El grupo surgió hace unos seis años, por la inquietud de sus integrantes de conocer las aplicaciones de los nanomateriales en distintas ramas de actividad, y a esto se unió la necesidad de conocer los efectos que estos tienen en la salud. Todo lo que compone la célula es nanométrico, esto nos puede hacer pensar con buen criterio que se puede afectar con lo sintético a lo vivo.

Uno de los primeros retos al que nos enfrentamos al ser un equipo tan heterogéneo, y que para su buen funcionamiento era imprescindible, fue el de conseguir hablar todos “el mismo lenguaje”, no es suficiente con decir nos juntamos y ya todo funciona a la perfección, debemos estar seguros de que sabemos todos lo que significa y lo que queremos decir cuando hablamos, por ejemplo, de uso mitótico, de espectrogramas. Esto nos costó alrededor de dos años, y fue posible por la voluntad y la pedagogía desarrollada por los implicados. Sin haber dado este paso, nada hubiera sido posible.

Vuestro grupo de trabajo en el ámbito de la nanotecnología, ¿qué tipo de actividades está desarrollando?

En la actualidad realizamos dos tipos de proyectos, uno más dirigido a los materiales, que dirige Rafael, y otro desde el ámbito de la medicina que se aplica al cáncer y a otras patologías, podemos decir que estamos aplicando de forma terapéutica nuestro conocimiento de los nanomateriales, es decir desde un ámbito le damos la visión “BIO” y desde otro la visión de la parte de los materiales y nos complementamos.

Al desarrollar las distintas vías de trabajo, en el grupo surge la necesidad de prevenir, de estudiar la exposición laboral de los trabajadores y es un campo que se está impulsando.

Los nanomateriales, igual pueden servir para curar el cáncer que para provocarlo. Incluso el mismo material, dependiendo de la dosis, de la vía de penetración en el organismo, de cómo lo dirijas (una cosa es que aspires nanotubos de carbono –NTC-, que te pueden producir como el amianto un enfisema pulmonar, y otra que te vayan dirigidos por vena a un tumor y sean capaces de eliminarlo, que es una de las cosas que estudiamos).

El mismo compuesto con una estructura cristalina distinta, tiene distinta toxicidad para la persona, por ello el nivel de detalle con el que hay que estudiar el nanomaterial es muy alto. El paradigma es el carbono; puedes tener nanodiamantes, grafeno, grafito, fullerenos, nanotubos de carbono, y todo ello es carbono, la misma composición química con distinta morfología y estructura cristalina, y todo esto da lugar a efectos completamente distintos de unos y otros.

De hecho, nuestros estudios demuestran cómo los nanotubos de carbono pueden penetrar en las células del cáncer y desencadenar su destrucción. Su ventaja frente a los fármacos tradicionales es su gran superficie de interacción con el microtúbulo, lo que hace bastante improbable la aparición de resistencias. Actualmente, el grupo trabaja en desarrollar en un futuro a medio/largo plazo un tratamiento parenteral y en la biocompatibilización de los nanotubos de carbono para que sean más biodegradables después de su uso terapéutico

Los nanotubos de carbono multipared son filamentos 2.000 veces más finos que un cabello que entran en los tejidos y las células del cáncer e interaccionan con los filamentos del citoesqueleto celular… la célula no se expande y, además, se muere.

Podemos decir que sois una especie de “magos de la investigación”, tenéis que hacer visible lo invisible. ¿Qué dificultades os encontráis en vuestra tarea cotidiana en la manipulación de algo “tan pequeño”?

IDIVAL-CEL-1.jpgEs como trabajar con un compuesto químico, pero tiene otros problemas para hacer investigación, por ejemplo in vitro, en modelos celulares de piel o cualquier otro tejido que nos interese exponer a las nanopartículas tenemos que separarlas entre sí de modo que entren de forma unitaria, no en forma de aglomerado, esto es muy complicado, porque los nanomateriales tienen mucha superficie –la relación superficie volumen es enorme- el exponer los nanomateriales a solventes biológicos, biocompatibles, para poder exponer células en cultivo al efecto de estos materiales, ha sido un caballo de batalla que hemos tenido que pelear durante varios años. Conseguir disgregar los agregados de nanopartículas, pues si están pegados funcionan como una micropartícula y no tienen el mismo efecto.

 

IDIVAL-CEL-2Uno de los problemas es detectar dónde está el nanomaterial, para eso se utilizan microscopios electrónicos, es como buscar una aguja en un pajar. Se busca en algo que es del orden de las micras, algo que es del orden de los nanómetros, eso supone cuatro órdenes de magnitud, es como buscar una hormiga en un campo de fútbol. Por ello lo que se hace en los nanomateriales es marcarlos con sondas fluorescentes, para ser capaces de ver en un microscopio confocal, que es más sencillo que un microscopio electrónico, hacia donde se dirigen los nanomateriales y detectarlos, cuantificar en base al marcaje con las sondas fluorescentes. Esto nos permite ver cuál es el mecanismo de entrada y el efecto biológico.

 

¿De qué hablamos cuando hablamos de Nano, Nanomateriales, Nanotecnología?

Hablamos de materiales cuyo tamaño es inferior a 100 nanómetros, -el nanómetro es igual a la milmillonésima parte de un metro- al menos en una de sus dimensiones. Pueden ser tridimensionales –esférico, cuadrado-, unidimensionales –hilos, nanohilos, láminas delgadas-.

La nanotecnología, se dedica al diseño, manipulación y aplicación de la materia a nivel de nano, con fines industriales o médicos, entre otros. Los nanomateriales están en todo lo que te puedas imaginar, -desodorantes, champús, colonias, cosméticos, alimentos, protectores solares, ropa…-.

El nanomaterial ¿es algo que ya nace con esa característica de ser “algo muy muy pequeño”, o es una parte de un todo –es decir, una fracción minúscula de algo? Dicho de otro modo, ¿se pueden crear nanoestructuras?

Para conseguir un nanomaterial puedes partir de dos vías, las dos son válidas para llegar al mundo nano: Puedes partir del “ensamblaje atómico”, -“bottom-up”- o coger lo grande e ir fraccionándolo hasta llegar a lo pequeño –“top-down”-. El grado de miniaturización alcanzable mediante el bottom-up, es superior al que se puede conseguir con el top-down.

Una aproximación es más de físicos y otra más de químicos.

Vamos a intentar poner un ejemplo muy gráfico, cercano a la realidad. En una carpintería de madera, al realizar las tareas de corte, se están produciendo partículas pequeñísimas de la propia madera, y a la vez se está produciendo una temperatura muy alta por el efecto del corte, ¿se puede hablar en este caso de nanopartículas?

En este caso, seguramente encontraríamos distintos tipos de composición. Por una parte tendríamos virutillas de madera y de otra parte lo vas a oler y es probablemente madera quemada, muy posiblemente esto sea de carbono ya cuando uno corta lo que produce es altas temperaturas que seguramente den lugar a una combustión a nivel nano de la madera, y esto dé lugar a nano partículas amorfas de carbono.

Uno de los problemas de los nanomateriales es que en ocasiones uno no es consciente de que los está generando, y estos son los peores, pues no se ponen los remedios desde el punto de vista de prevención.

Esto ocurre por ejemplo en los talleres de coches, donde se suelda, se usan pastas tipo masilla para tapar los golpes de la carrocería, se pinta, se generan gases, y no se es muy consciente de que algunos de estos procesos son generadores de nanomateriales y si se desconoce, pues no se ponen medidas.

¿Cuáles son las vías de acceso principales de los nanomateriales al organismo humano?

La principal vía de acceso es la inhalatoria. A nivel micrométrico, sería fácil pensar que los más pequeños llegarían a la zona alveolar, pero ya se conoce, que se quedan en la zona nasofaríngea y de ahí podrían pasar, por ejemplo, a través del sistema nervioso al cerebro. Parece que el juego con los tamaños produce situaciones que no se esperan y no se documentan suficientemente.

Uno de los caballos de batalla es caracterizar la exposición lo más posible y conocer que tipos de enlaces tienen esos nanomateriales primarios, donde está el origen, el foco de la exposición. Cuando llega a la zona de respiración del trabajador, normalmente vamos a hablar de nanomateriales secundarios, que se han enlazado con mayor o menor fuerza y puede haber nanomateriales incidentales; entonces hay que hacer una discriminación de lo que no es origen de la exposición y ver qué tamaño tienen, cómo se comportan e intentar valorar a qué zonas del tracto respiratorio llegarían –a la zona traqueobronquial, zona extratorácica, alveolar-.

La vía dérmica también, ya se ha detectado que tamaños menores a 50 nanómetros pueden penetrar en el organismo a través del folículo piloso.

En definitiva, las vías de entrada son prácticamente las mismas que las de los contaminantes químicos.

¿Qué otros aspectos de los nanomateriales deberíamos conocer?

Una de las características que es muy importante tener en cuenta de los nanomateriales, es que tienen la capacidad de translocación, es decir, de atravesar las barreras biológicas.

También hay que tener en cuenta las circunstancias en las que se utiliza el nanomaterial.

Es imprescindible que se investigue en el concepto de nanotoxicidad, pues de lo contrario, en un futuro no lejano empezaremos a convivir con los efectos más negativos del uso de este tipo de productos. De hecho ya se han detectado algunos alimentos en los que se usaron nanopartículas de dióxido de titanio como colorantes y que en algunos países han sido retiradas mientras se siguen utilizando en otros, y algunos trabajadores se han visto afectados por la exposición a nanopartículas de níquel.

La doctora Mónica López nos recuerda que con los nanomateriales llevamos conviviendo durante toda la historia del ser humano, no es algo moderno, estos de los que hablamos son sintéticos, y algunos biológicos, pero toda la vida han existido, hasta la naturaleza los produce, por ejemplo cuando entra en erupción un volcán, cuando se produce un incendio se generan nanomateriales. Lo importante, al igual que ocurre con la radioactividad por ejemplo, es la detección. Y a partir de la detección, conocer cuáles son los que suponen un peligro potencial para la salud y los que no generan efectos patológicos. Es necesario saber cuáles son potenciales riesgos, y en qué concentración, en qué cantidad y por qué vía.

Como ocurre en otras esferas, el uso y manipulación de los nanomateriales va por delante del conocimiento que sus efectos tienen sobre la salud. En este ámbito, tenemos que ser conscientes de que no sólo se tiene en cuenta la composición, hay que tener en cuenta también la morfología, el tamaño… Por lo que sería necesaria una estrategia común a nivel nacional o internacional, con implicación de investigadores y laboratorios para poder abordarlo.

En algunos países como Francia ya existe un registro de empresas que fabrican y/o usan nanomateriales. El reconocimiento del uso implica la posibilidad de estudiar sobre la tarea en la que se trabaja con nanomateriales; lo que facilita la realización de estudios epidemiológicos, pues también se conocen los trabajadores expuestos en los distintos procesos. Sería muy positivo en este sentido, que los patólogos tuvieran herramientas para conocer si el fallecimiento de produjo o no por exposición a nanomateriales.

A nivel Europeo ya se empieza a avanzar en este sentido, pero en España, aún no hay suficientes medios para la investigación en esta materia. Las buenas prácticas asociadas a una buena caracterización, a mediciones correctas…, nos pueden ayudar a conocer la manera más correcta de actuar para evitar daños a la salud.

Vosotros conocéis que FREMAP apuesta por el conocimiento de los nanomateriales y sus efectos, como clave para su prevención. Consideráis que la posición de la Mutua puede ser positiva en este ámbito o creéis que es un terreno en el que sólo las administraciones, las universidades y los científicos deben actuar.

Es básico y deseable que las entidades que están en contacto con las empresas y que tienen entre sus objetivos la promoción de la salud, estén implicadas en ello. Seguramente una de las proyecciones de mayor futuro es el trabajo sobre los nanomateriales. Desde la sensibilización, pero también desde el punto de vista científico tienen mucho que aportar, pues son los que de manera efectiva tienen acceso a la realidad en la que se usan los nanomateriales en distintos sectores de actividad.

También, el hecho de poder acceder a los lugares de trabajo, debería ser aprovechado para la realización de fases imprescindibles para la investigación científica, para conocer entre otras cosas el tipo de nanomaterial, la morfología, el tamaño… Por ejemplo, la toma de muestras in situ y también sobre los trabajadores, es esencial para conocer hasta qué punto la exposición a ese producto con forma nano es peligrosa o puede no ser un riesgo. Esto puede ayudar a conocer posteriormente en laboratorio qué materiales, con qué características concretas producen unos u otros efectos sobre el sistema inmunológico.

Es muy importante contar con muestras reales. Las condiciones ambientales pueden cambiar la naturaleza del nanomaterial y con ello modificar sus efectos, por lo que es muy importante muestrear en el lugar y en las condiciones en las que se manipulan los nanomateriales.

¿Sería recomendable establecer unos “Valores Limite Ambientales de exposición a los nanomateriales”, al igual que ocurre con los productos químicos?

En algunos países, como Estados Unidos, Japón o Reino Unido, ya existen para nanomateriales en general, pero aún no hay suficientes estudios para establecer dichos VLA con carácter profesional.

En todo caso, y aunque para llegar a establecerlos es necesario un avance cuantitativo y cualitativo desde el punto de vista de la investigación, sería deseable que los hubiera, pues los nanomateriales en muchos casos son acumulativos y esto también hay que tenerlo en cuenta a la hora de la exposición a los mismos, como ocurre con las radiaciones, por ejemplo.

Muchas gracias por vuestra colaboración, y por habernos aportado tanto.

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